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Das Neuroblastom

Dies sind die MRT-Bilder, auf denen man das Neuroblastom von Anna ganz deutlich erkennen kann.

Neuroblastom

Copyright  2011 Kompetenznetz Pdiatrische Onkologie und Hmatologie

Autor: Dipl.-Biol. Maria Yiallouros, erstellt am 22.01.2010, Freigabe:

Prof. Dr. med. Frank Berthold, zuletzt bearbeitet: 09.01.2012

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Neuroblastom

B. Hero, F. Berthold

1.     Definition und Basisinformation

Das Neuroblastom ist eine maligne Erkrankung des sympathischen Nervensystems und im Kindesalter der häufigste extrakranielle solide Tumor. Neuroblastome sind embryonale Tumoren, weshalb sich ihr Auftreten auf das frühe Kindesalter konzentriert. Etwa 1/3 der Kinder erkranken im ersten Lebensjahr, mit zunehmendem Lebensalter ist die Inzidenz abnehmend. 90 % der Patienten sind jünger als 6 Jahre. Eine Geschlechtsbevorzugung wird nicht beobachtet.

Neuroblastome können überall dort auftreten, wo sich sympathisches Gewebe findet: Nebennieren, cervikaler, thorakaler und abdomineller Grenzstrang, Paraganglien. Etwa die Hälfte aller Neuroblastome sind bei Diagnosestellung bereits metastasiert. Metastasen werden in regionalen und entfernten Lymphknoten, Knochenmark, Knochen, Leber oder Haut beobachtet, seltener im ZNS.

2.     Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung erfolgt nach INSS-Kriterien (International Neuroblastoma Staging System)1

3.     Leitsymptome

Symptome variieren je nach Ort des Primärtumors bzw. der Metastasen: intrathorakale Tumoren können Luftnot verursachen, abdominelle Tumoren können den Harnabfluß behindern, in schweren Fällen bis zur Hydronephrose. Tumoren des Grenzstrangs zeigen die Tendenz, durch die Foramina intervertebralia nach intraspinal vorzuwachsen und neurologische Symptome bis zum Querschnitt zu verursachen. Bei 15 - 20 % aller cervikalen Tumoren wird bei Diagnosestellung ein Horner-Syndrom beobachtet.

Patienten mit metastasiertem Neuroblastom fallen oft mit Schmerzen, reduziertem Allgemeinzustand, Fieber oder Blässe auf. Retrobulbäre Infiltrationen verursachen typische periorbitale Ekchymosen (Brillenhämatome).

4.     Diagnostik

    • 4.1. Verfahren zur Diagnose und zum prätherapeutischen Staging

Labordiagnostik:

Als Tumormarker beim Neuroblastom werden Katecholamin-Metaboliten in Serum und Urin (Homovanillinmandelsäure, Vanillinmandelsäure, Dopamin) und die NSE (neuronspezifische Enolase) eingesetzt. LDH oder Ferritin können unspezifisch erhöht sein und sind als Parameter zur Risikoabschätzung wichtig.2

Knochenmarkdiagnostik:

Zum Ausschluß einer Metastasierung ins Knochenmark ist die Knochenmarkspunktion an 2 - 4 Stellen notwendig (Morphologie sowie Immunfluoreszenz oder eine neuroblastomspezifische RT-PCR; bei Befall evtl. Molekulargenetik).

Histopathologische Diagnostik:

Die histopathologische Einteilung erfolgt nach dem Grading-System von Hughes3. Eine Beurteilung durch ein Referenzpathologen-Panel ist zur Sicherung der Diagnose und zur Vereinheitlichung des Gradings notwendig.

Zur Prognoseabschätzung sind molekulargenetische Untersuchungen (z.B. Nmyc, LOH 1p, Ploidie) des Tumormaterials unerläßlich4.

Bildgebende Diagnostik

Primärtumor und regionaler Lymphknotenbefall sollten mittels Sonographie und Kernspintomographie (möglichst in 3 Ebenen, nativ und mit Kontrastmittel) dargestellt werden. Falls unzureichend beurteilbar in der Kernspintomographie bzw. falls nicht verfügbar, kann die Darstellung mittels Computertomographie (nativ und nach Kontrastmittel) erfolgen. Bei wirbelsäulennahen Tumoren sollte ein intraspinales Vorwachsen des Tumors durch eine Kernspintomographie der korrespondierenden Wirbelsäulenabschnitte ausgeschlossen werden. Eine gezielte Sonographie der Leber ist zum Ausschluß bzw. Nachweis von Lebermetastasen nötig.

Metajodbenzylguanidin (mIBG) wird zur spezifischen szintigraphischen Markierung von Primärtumor und Fernmetastasen eingesetzt. Im Einzelfall (z.B. bei mIBG-negativen Tumoren) können zur szintigraphischen Darstellung auch markiertes Somatostatin oder markierte monoklonale Antikörper eingesetzt werden.

Bei Verdacht auf auf Metastasierung ist ein Technetium-Szintigramm angezeigt. Unklare positive Skelettherde oder Skelettherde in mechanisch gefährlicher Lokalisation müssen weiter bildgebend abgeklärt werden. Bei metastasiertem Neuroblastom sollte bei Diagnosestellung eine Kernspintomographie des Schädels zum Ausschluß/Nachweis von intrakraniellen Metastasen (bzw. Computertomographie falls unzureichende Aussage oder nicht verfügbar) sowie eine sonographische Untersuchung der Leber zum Ausschluß/Nachweis von Lebermetastasen durchgeführt werden.

Notwendige weitere apparative Verfahren:

Echokardiographie, Audiogramm, Nierenfunktion und Songraphie der Nieren bei Patienten, bei denen der Einsatz von kardio-, oto- und nephrotoxischen Cytostatika vorgesehen ist.

5.     Therapie

    • 5.1. Rationale

Die Behandlung des Neuroblastoms unterscheidet sich je nach Stadium: Im Stadium 1 kann die alleinige operative Entfernung des Tumors ausreichend sein, in den höheren Stadien ist zusätzlich der Einsatz von Chemotherapie notwendig5.

Bei primär inoperablen Tumoren kann bei eindeutiger klinischer Befundkonstellation (erhöhte Katecholamin-Metaboliten, typischer Befund der Bildgebung, eindeutige Anreicherung im mIBG-Szintigramm) initial auf die histologische Bestätigung der Diagnose verzichtet werden, allerdings muß die histologische Sicherung der Diagnose und die molekulargenetische Aufarbeitung des Tumormaterials bei Resektion des Tumors nachgeholt werden.

Das Therapiekonzept für Patienten im Stadium 4 sieht eine maximale Therapie mit Operation, Chemotherapie sowie evtl. Megatherapie und/oder Radiotherapie vor. Üblicherweise werden heute noch konsolidierende Therapien (z.B. Antikörper-Therapie, Retinsäure) angeschlossen.

Patienten im Stadium 4S nehmen eine Sonderstellung ein. Meistens regredieren diese Tumoren spontan, bei Bedrohung durch die Tumormassen bzw. die Lebermetastasierung ist eine milde Chemotherapie oft ausreichend.

    • 5.2. Chemotherapie

In den Stadien 2 bis 4 wird eine Kombinationschemotherapie angewandt. Zur Anwendung kommen alkylierende Substanzen (Ifosfamid, Dacarbazin), Anthracykline (Adriamycin), Etoposid, Melphalan, Cisplatin und Vincaalkaloide (Vincristin, Vindesin) in Kombination. Der Einsatz dieser Substanzen ist nur im Rahmen von kontrollierten Studien vertretbar. Die Dauer der Therapie kann abhängig vom Stadium der Erkrankung bis zu 2 Jahren betragen.

Als "Anstoß zur Regression" bei bedrohlichen Tumoren des Stadium 4S können Vincristin, Adriamycin oder Cyclophosphamid eingesetzt werden.

    • 5.3. Lokoregionäre Therapie

Chirurgische Therapie

Der chirurgische Eingriff strebt die histologische Sicherung der Diagnose einschließlich molekulargenetischer Beurteilung und/oder die Entfernung des Primärtumors an. Außerdem wird zum exakten Staging die Tumorausdehnung (Mittellinienüberschreitung, Lymphknotenbefall) durch den Chirurgen beurteilt. Eine komplette Entfernung sollte jedoch nur ohne Risiko für den Patienten durchgeführt werden, verstümmelnde Operationen (z.B. Resektion von Muskeln größeren Ausmaßes, Resektion längerer Darmstrecken mit der Gefahr des Kurzdarmsyndroms) sind zu vermeiden.

Strahlentherapie

Das Neuroblastom gilt als strahlensensibler Tumor, wenn auch die Rolle der Radiotherapie noch nicht gut definiert ist. Zur Zeit wird empfohlen, einen nach Chemotherapie verbliebenen Resttumors bei Patienten des Stadiums 2, 3 oder 4 mit bis zu 40 Gy zu bestrahlen.

    • 5.4. Modifikation der Therapie

Bei Nicht-Ansprechen bzw. in der Rezidivsituation können weitere Therapieverfahren (z.B. Behandlungen mit therapeutischen Dosen mIBG in Kombination mit externer Strahlenbehandlung, antikörper-vermittelte Verfahren, gentherapeutische Ansätze) zur Anwendung kommen.

    • 5.5. Besonderheiten der Begleittherapie

Der Einsatz onkologischer Supportivtherapie ist während der Phase der intensiven Chemotherapie notwendig, gegebenenfalls kann der Einsatz von Wachstumsfaktoren bei starker Knochenmarkstoxizität notwendig werden. Da nephro-, oto- und kardiotoxische Cytostatika zum Einsatz kommen, müssen Nierenfunktion, Hörvermögen und die kardiale Funktion regelmäßig überprüft werden.

    • 5.6. Prognose

Die Prognose ist stadienabhängig: die 5-Jahres-Überlebensrate für alle Stadien liegt bei 55 %. Lokalisierte Tumoren zeigen eine 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 90 % im Stadium 1 oder 2 und von etwa 70 % im Stadium 3, während im Stadium 4 eine 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 20 und 30 % beobachtet wird.

    • 5.7. Zukünftige Entwicklungen

Ziel gegenwärtiger Forschung sind Induktion von Regression, Induktion von Reifung zum Ganglioneurom, Immuntherapie (z.B. Fusionsproteine) und Gentherapie.

6.     Verlaufsdiagnostik und Nachsorge

Zur Beurteilung des Tumorresponse müssen die initial aussagekräftigsten bildgebenden Untersuchungen sowie die Tumormarker in Abhängigkeit vom klinischen Befund wiederholt werden. Zur Festlegung des Remissionsgrades sind die Kriterien der INSS (Brodeur et al., 1993) anzuwenden.

Die Nachsorge von Patienten mit Neuroblastom umfasst sowohl die regelmäßigen Kontrolluntersuchungen zum Ausschluß eines Rezidivs (Kontrolle initial positiver Tumormarker, bildgebende Untersuchungen sowie weiterführende Untersuchungen bei Verdacht auf Rezidiv) als auch die Spätfolgendiagnostik (z.B. nephrologisch, audiologisch, kardiologisch). Wegen der Möglichkeit spätauftretender Rezidive und der Gefahr therapiebedingter Spätschäden ist eine Nachbeobachtung bis zu 10 Jahren mit kürzeren Abständen während den ersten Jahren sinnvoll.

7.     Prophylaxe und Früherkennung

Eine Prophylaxe ist bisher nicht bekannt. Früherkennungsprogramme sind in mehreren Ländern in Erprobung, ihr Nutzen für Gesellschaft und Individuum ist aber bisher noch nicht gesichert.

Literatur

1.    Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, Carlsen NLT, Castel V, Castleberry RP, de Bernardi B, Evans AE, Favrot M, Hedborg H, Kaneko M, Kemshead J, Lampert F, Lee REJ, Look ATh, Pearson AD, Philip T, Roald B, Sawada T, Seeger RC, Tsuchida Y, Voute PA (1993) - Revision of the International Criteria for Neuroblastoma Diagnosis, Staging and Response to Treatment; J Clin Oncol 11: 1466-1477

2.     Berthold F, Kassenböhmer R, Zieschang J (1994) Multivariate analysis of prognostic factors in localized neuroblastoma. Am J Pediatr Hematol Oncol 16: 107-115

3.     Hughes M, Marsden HB, Palmer MK (1974) Histologic patterns of neuroblastoma related to prognosis and clinical staging. Cancer 34: 1706-1711

4.     Christiansen H, Sahin K, Berthold F, Hero B, Terpe HJ, Lampert F (1995) Comparison of DNA aneuploidy, chromosome 1 abnormalities, Nmyc amplification an CD 44 expression as prognostic factors in neuroblastoma. Europ J Ped 31, 541 - 544

5.     Berthold F, Hero B (2000) Neuroblastoma: Current drug therapy recommendations as Part of the total treatment approach Drugs, Im Druck

 

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